Ztráta chromozomu Y spojená s rakovinou močového měchýře

Když urologický onkolog Dan Theodorescu přemýšlí o svém 25letém výzkumu rakoviny močového měchýře, vzpomene si, že byl v proudu. „Když do něčeho narazíte, ve svých útrobách víte, že je to opravdu důležité a všechno funguje, protože jste na něčem.“ Jeho nejnovější studie, publikovaná 21. června v časopise Přírodaposkytuje jasnější obrázek o tom, proč mají muži větší riziko rakoviny močového měchýře.

Průkopnická zjištění vyvozují jasnou souvislost mezi onemocněním a poškozením chromozomu Y – genetické struktury, která do značné míry odlišuje samce od samice u savců při narození. Rakovina močového měchýře je sexuálně dimorfní onemocnění, přičemž muži tvoří neúměrné množství případů. Ve skutečnosti mají muži šanci 1 ku 28, že onemocní rakovinou, ve srovnání s ženami, které mají šanci 1 ku 91. Theodorescu, nyní ředitel Cedars-Sinai Cancer, se snažil pochopit, proč jsou muži náchylnější k rozvoji tohoto typu rakoviny. Kromě rizikových faktorů, jako je kouření cigaret, zúžil své desetiletí dlouhé hledání na změny hormonů a chromozomů. Předchozí práce v této oblasti zjistily, že zvýšení androgenů, které jsou produkovány ve varlatech a vaječnících, narušuje schopnost těla bojovat proti rakovinným nádorům. Avšak až do této současné studie se jen málo výzkumníků zaměřilo na roli chromozomů při rakovině močového měchýře.

Jak muži stárnou, přirozeně vidí, jak chromozom Y v některých buňkách mizí. Je to běžný jev – nejméně 40 procent mužů částečně ztrácí chromozom Y do věku 70 let. Předchozí výzkum spojoval tuto ztrátu s několika zdravotními problémy, včetně nárůstu srdečního selhání, Alzheimerovy choroby a předčasné smrti.

Theodorescu a jeho tým začali studiem několika buněčných linií rakoviny močového měchýře (populace buněk vyšlechtěných z jedné společné buňky). Vypěstovali a izolovali dvě sady buněk z myších samců, jejichž otcové si chromozom Y ponechali nebo ztratili. Nádorové buňky bez chromozomu Y vykazovaly vyšší pravděpodobnost agresivního růstu než buňky s chromozomem Y.

Další krok zahrnoval spojení 16 rakovinných buněk z myší obsahujících normální chromozom Y s 16 buňkami, kterým chybí chromozom Y. Obě buněčné linie měly podobnou rychlost růstu. Když však studovali stejné buněčné linie na zvířatech, autoři si všimli, že nádorové buňky obsahující chromozom Y nerostly tak dobře jako buňky bez chromozomu Y.

Zatímco buněčné modely naznačují roli pohlavního chromozomu ve vývoji rakoviny, nevysvětlují proč způsobuje, že nádory močového měchýře rostou agresivněji. Jednou z hypotéz je, že nádorové buňky bez chromozomu Y rostou rychleji, protože se snadněji vyhýbají imunitnímu systému člověka. Aby vědci tuto možnost otestovali, injikovali Y-pozitivní a Y-negativní buňky do myší chovaných bez imunitního systému. Obě nádorové buňky rostly stejnou rychlostí, na rozdíl od buněčných linií, kde byla přirozená obrana nedotčena. „To bylo vodítko, že Y-negativní buňky si nějak zasahovaly do imunitního systému,“ říká Theodorescu.

Další experiment použil geneticky upravené myši, kterým chyběly různé části imunitního systému, a zjistil, že imunitní buňky zodpovědné za boj s infekcí, nazývané T buňky, byly ty, které byly nejvíce postiženy ztrátou chromozomu Y. „Porovnali jsme T buňky z Y-negativních a Y-pozitivních nádorů a zjistili jsme, že Y-negativní nádory dělají věci s T buňkami, aby je vyčerpaly,“ vysvětluje Theodorescu. „Vyčerpaná T buňka již nemůže zničit nádor.“

Studie by mohla poskytnout určité poznatky o biologických procesech, jako je adaptivní imunita, které jsou ovlivněny mizejícími chromozomy Y, říká Chris Lau, profesor medicíny na Kalifornské univerzitě v San Franciscu, který ve svém vlastním výzkumu studuje lidský chromozom Y. „To by mohl být mechanismus přispívající k nevýhodě, která, jak se zdá, přivádí muže k záhubě mozaikovou ztrátou chromozomu Y u mnoha dalších nemocí, ve kterých by mohl hrát roli imunitní systém.“

Otázkou za milion samozřejmě je, zda lékaři dokážou tyto znalosti využít k pomoci pacientům s rakovinou močového měchýře. Jedna možnost zahrnuje inhibitory imunitního kontrolního bodu. Tato běžná forma imunoterapie blokuje receptory, které nádory používají k vysílání signálů, které matou T buňky. Učí také T buňky, jak rozpoznat rakovinné buňky. Když Theodorescův tým podával myším inhibitory kontrolních bodů imunitního systému, zjistili, že ty s Y-negativními nádory reagovaly na léčbu lépe než Y-pozitivní nádory.

Nový projekt, na kterém Theodorescu a jeho kolegové v současné době pracují, zjišťuje, kolik genů na chromozomu X je duplikáty genů nalezených v chromozomu Y, známém také jako paralogy. Jakékoli mutace těchto paralogů by způsobily ztrátu funkce genu, která by mohla přispět k imunitnímu úniku u žen, což by potenciálně zvýšilo riziko rakoviny močového měchýře. Dalším problémem, který tým zkoumá, je to, co se stane s muži, kteří ztratí chromozom Y a mají mutace v genech souvisejících s Y na chromozomu X. „Ztráta vám může způsobit horší rakovinu, ale reakce na imunoterapii by mohla být ještě lepší,“ poznamenává Theodorescu.

Pokud vše půjde dobře, Theodorescu říká, že plánuje použít data ze své nedávné práce k vytvoření testu, který by předpověděl reakci člověka na imunoterapii u jakékoli rakoviny. Zjištění by navíc mohla pomoci zlepšit imunoterapii a učinit ji účinnější proti Y-negativním nádorům. Theodorescu také nezpochybňuje možnost posílení imunitní reakce proti jiným typům rakoviny. „Pokud to dopadne,“ říká, „můžeme být v situaci, kdy bychom mohli použít tuto platformu k objevení kombinovaných terapií, které by mohly potenciálně vyléčit značný počet pacientů, než samotná léčba inhibitory kontrolních bodů.“