Jak mohou genové terapie opravit naše oči

NAŠE OČI, na rozdíl od jiných orgánů skrytých hluboko v našich tělech sedět na očích. Po staletí byly inspirací pro umělce, symboly pro pověrčivé a předměty vědecké fascinace. Ve starověkém Řecku je průkopníci medicíny rozřezávali veřejnými pitvami a odhalili jemné vrstvy sítnice, rohovky a duhovky. Na počátku 10. století perský lékař al-Razi zjistil, že zornice se rozšiřuje a stahuje, aby kontrolovala množství světla, které do ní vstupuje. O šest století později načrtl renesanční anatom Vesalius průřez koule – s některými chybami. Ale oči samy o sobě jsou nedokonalé: Jen jedna chyba by mohla způsobit závadu nebo poruchu celého orgánu.

Ukazuje se, že nedostatky jsou v naší vizi běžné. Více než 7 milionů Američanů má nějakou formu ztráty zraku, která může zahrnovat částečnou nebo úplnou slepotu, podle analýzy z roku 2021 25 let údajů z amerického sčítání lidu, Centers for Disease Control and Prevention a dalších. Mnoho z těchto stavů je přítomno od narození. Mutace v určitých oblastech DNA mohou vést k nesprávně vytvořeným optickým částem. To může narušit zrak člověka, zvláště pokud jsou problémy v sítnici, vrstvě buněk v zadní části oka, která zachycuje příchozí světlo a přenáší ho do mozku. Ale co kdybychom mohli dát někomu s omezeným zrakem správnou verzi jeho genetického materiálu, aby opravili nefunkční části?

V současné době neexistuje způsob, jak plně zvrátit zděděné formy slepoty, které se tradičně zvládají spíše adaptací než léčbou. „Mluvím se spoustou rodičů, kteří jsou opravdu frustrovaní nedostatkem standardní péče,“ říká Shannon Boye, profesor na katedře pediatrie na Floridské univerzitě. „Zoufale touží po léčbě.“

Ale pochopení genetických kořenů postižení pomáhá. Teoreticky, pokud vědci dokážou určit problematickou nebo chybějící DNA, která omezuje vidění člověka, mohou navrhnout opravenou kopii. Nový genetický kód je načten do neškodných virů, které dodávají terapeutické geny vybraným buňkám, a viry jsou poté injikovány do postiženého oka. Tam náhradní DNA instruuje oko, aby vytvořilo proteiny, které potřebuje znovu vidět.

V praxi to není tak jednoduché. Food and Drug Administration (FDA) schválila pouze jednu genovou terapii k léčbě formy slepoty – první genovou terapii, kterou kdy agentura rozsvítila. Pod názvem Luxturna bylo v roce 2017 v USA v pořádku léčit pacienty s mutacemi, které vedly k Leberově kongenitální amauróze (LCA). U lidí s touto neobvyklou vadou se fotoreceptorové buňky detekující světlo v sítnici vyvíjejí nesprávně, deformují se nebo umírají, což vede k rychlé ztrátě zraku v raném věku. Luxturna poskytuje správnou verzi genu a částečně obnovuje vidění.

„Tohle byl scénář jako z nebes,“ říká Claudio Punzo, odborník na genetiku zraku z University of Massachusetts Chan Medical School. Existuje několik typů LCA, ale sítnice degraduje pomaleji ve formě onemocnění, které Luxturna léčí, což vytváří větší okno pro fungování genové terapie. Lidé s tímto onemocněním jsou navíc často úplně slepí, takže i malé zlepšení jejich zraku mění život.

Po tomto prvním schválení FDA: „Bohužel pole utichlo,“ říká Boye. Je si však jistá, že s novými genetickými nástroji může být úspěšný příběh Luxturny replikován v mnohem větším měřítku.

Jedním velkým krokem bylo navržení lepších kurýrů pro správný kód. Mnoho genových terapií využívá přirozeně neškodné adeno-asociované viry, které výzkumníci modifikují tak, aby se začlenily do retinálních fotoreceptorů nebo jiných klíčových typů buněk. Boye si představuje modulární systém využívající sadu virových nádob navržených pro různé destinace, do nichž lze jako náklad naložit jakýkoli gen.

„Dokážeme, aby to fungovalo pro všechny? S každou mutací? S největší pravděpodobností ano, v určitém okamžiku,“ říká Punzo. „Stane se z toho logistický problém.“ Existují stovky různých mutací, které mohou způsobit slepotu, a nalezení správného genu, který se má opravit ve správné buňce, není malý úkol. Pro geny, které jsou příliš velké na to, aby se vešly do viru, může technologie úpravy CRISPR nabídnout alternativní metodu, jak opravit mutaci přímo v DNA pacienta. V roce 2022 se biotechnologická společnost Editas pokusila použít CRISPR k léčbě formy LCA odstraněním mutace v retinálním genu CEP290, ale studii pozastavila, když se zrak zlepšil pouze u tří ze 14 účastníků.

Pro lidi se zrakovým postižením je další velkou překážkou invazivita současných léčebných postupů. Tyto metody obvykle vyžadují operace k dodání genu blízko sítnice, což je proces, který sám o sobě může způsobit mírné poškození sítnice. Pro někoho s méně závažným onemocněním, jako je šeroslepost nebo barvoslepost, rizika nemusí stát za skromný přínos. Výstřely v částech oka dále od sítnice by byly méně invazivní, ale zatím nejsou standardem pro genovou terapii. Další atraktivní možností by byly oční kapky, které byly nedávno poprvé použity při experimentální léčbě na univerzitě v Miami u 14letého chlapce s jizvami na rohovce. Po měsících lokální léčby se jeho zrak vrátil na téměř normální úroveň.

Další překážkou jsou náklady. Když se Luxturna poprvé objevila na trhu v roce 2018, její cena byla 425 000 $ za oko. Částečně náklady pocházejí z pečlivého procesu výroby viru, který pacientovi neublíží. Ale druhá část rovnice je neodolatelný tón biotechnologického průmyslu: Můžeme vám pomoci znovu vidět. Pro lidi, kteří postupně ztrácejí zrak, by i zpomalení procesu mohlo být k nezaplacení – nebo tak společnosti zabývající se genovou terapií doufají.

Většina velkých pojistitelů hradí jednu dávku Luxturny na oko u pacientů, jejichž sítnice jsou dostatečně neporušené na to, aby se zahojily. Ale nadějní mohou být stále na háku kvůli hotovým nákladům spojeným s procedurou nebo nákladům na cestu do jednoho ze 14 certifikovaných léčebných center v USA. “[It’s] šíleně drahá léčba,“ říká Punzo. „Pokud existují levnější léky, které by fungovaly, myslím, že to změní trh.“

V současné době probíhají desítky klinických studií genové terapie pro dědičné formy slepoty a mnoho dalších je ve fázi plánování. Zahrnují různé stavy, včetně Stargardtovy choroby (která způsobuje hromadění tuku v oku), achromatopsie (forma barevné slepoty) a retinitis pigmentosa (která způsobuje rozpad sítnice). Pokrok je však pomalý: mnozí se tím zabývají již více než deset let, přičemž roky zbývají.

Boye to ví z první ruky. Spoluzaložila společnost s názvem Atsena Therapeutics, která v současné době provádí klinickou studii kódu dodaného virem k nápravě mutace způsobující LCA. Její důvěra, že genové terapie mohou zvrátit slepotu, pramení jak z dat, tak z příběhů pacientů. Vzpomíná na mladou dívku, která dostala nápravnou léčbu: Jak se její vidění zlepšilo, dítě poprvé vidělo sněhové vločky – jemné, kouzelné a nepodobné ničemu, co v životě zažilo.