Léčba rakoviny nemusí u starších dospělých dobře fungovat

V říjnu 2021 84letému Jimu Yeldellovi byla diagnostikována rakovina plic 3. První lék, který zkusil, narušil jeho rovnováhu a koordinaci, takže jeho lékař snížil dávku na polovinu, aby tyto vedlejší účinky minimalizoval, vzpomínal Yeldell. Jeho lékař navíc doporučil léčbu, která zahrnovala chemoterapii, ozařování a lék zaměřený na specifickou genetickou mutaci. Tato kombinace může být extrémně účinná – přinejmenším u mladších lidí – ale může být také „neuvěřitelně toxická“ u starších, křehkých lidí, řekla Elizabeth Kvale, specialistka na paliativní péči na Baylor College of Medicine, a také Yeldellova snacha. .

Starší pacienti jsou často nedostatečně zastoupeni v klinických studiích nových způsobů léčby rakoviny, včetně té, která byla nabízena Yeldellovi. V důsledku toho se o potenciálu toxicity dozvěděl pouze proto, že jeho snacha byla svědkem závažných vedlejších účinků léčby u starších dospělých na její klinice.

Tento nedostatek údajů specifických pro věk má hluboké důsledky pro klinickou péči, protože u starších dospělých je pravděpodobnější, že budou diagnostikováni s rakovinou než u mladších lidí. Ve Spojených státech je přibližně 42 procent lidí s rakovinou starších 70 let – počet, který v nadcházejících letech pravděpodobně poroste – a přesto tvoří méně než čtvrtinu lidí v klinických studiích na testování nových způsobů léčby rakoviny. Ti, kteří se účastní, jsou často nejzdravější ze starších, kteří nemusí mít běžné stavy související s věkem, jako je cukrovka nebo špatná funkce ledvin nebo srdce, řekla Mina Sedrak, lékařská onkologie a ředitelka programu Cancer and Aging and University. z Kalifornie Los Angeles.

Po desetiletí měly klinické studie tendenci vylučovat starší účastníky z důvodů, které sahají od obav z již existujících onemocnění a jiných léků až po schopnost účastníků cestovat do zkušebních míst. V důsledku toho si lékaři nemohou být jisti, že schválené léky na rakovinu budou fungovat tak, jak se předpokládá v klinických studiích u lidí s největší pravděpodobností rakoviny. Tento nedostatek dat znamená, že starší pacienti s rakovinou se musí rozhodnout, zda chtějí pokračovat v léčbě, která by mohla přinést méně výhod – a způsobit více vedlejších účinků – než tomu bylo u mladších lidí v klinické studii.

Tato mezera v důkazech sahá napříč spektrem léčby rakoviny – od chemoterapie a ozařování až po inhibitory imunitního kontrolního bodu – s někdy hrozivými výsledky. Mnoho forem chemoterapie se například ukázalo jako toxičtější u starších dospělých, což je objev, který přišel až poté, co byly léky schváleny pro použití v této populaci. „To je obrovský problém,“ řekl Sedrak. Ve snaze minimalizovat vedlejší účinky lékaři často upraví dávku nebo trvání léků, které jsou podávány starším dospělým, ale tito lékaři to dělají bez jakéhokoli skutečného vedení.

Navzdory doporučením sponzorů a regulátorů a rozsáhlému mediálnímu pokrytí se za poslední tři desetiletí mnoho nezměnilo. „Jsme v tomto prostoru, kde se všichni shodují, že je to problém, ale existuje jen velmi málo pokynů, jak to udělat lépe pro starší dospělé,“ řekl Kvale. „Následky v reálném světě jsou kruté.“

Post-schvalovací studie protirakovinných léků pomohly objasnit rozpor mezi tím, jak se tyto léky používají v klinických studiích, a jak se používají na klinikách po celé zemi.

Když se například lékař a výzkumník rakoviny Cary Gross z Yale University rozhodl studovat použití nového druhu léku na rakovinu známého jako inhibitor imunitního kontrolního bodu, věděl, že většina lékařů si byla dobře vědoma toho, že klinické studie přehlížely starší pacienty. Grossův výzkumný tým měl podezření, že někteří lékaři by mohli být opatrní při nabízení léčby starším dospělým, která funguje tak, že brání imunitním buňkám vypnout se, což jim umožňuje zabíjet rakovinné buňky. „Možná budou opatrnější,“ řekl a nabídl intervenci nejdříve mladším pacientům.

Ale v analýze více než 3 000 pacientů z roku 2018 Gross a jeho kolegové zjistili, že během čtyř měsíců od schválení americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv byly tyto léky předepsány většině pacientů, kteří měli nárok na podávání inhibitorů imunitního kontrolního bodu. A pacienti, kteří dostávali tuto léčbu na klinikách, byli výrazně starší než pacienti v klinických studiích. „Onkologové byli velmi připraveni dávat tyto léky starším pacientům, i když nejsou tak dobře zastoupeni,“ řekl Gross.

V další analýze zveřejněné letos Gross a jeho kolegové zkoumali, jak tyto léky pomohly lidem s diagnózou rakoviny plic. Tým zjistil, že léky prodloužily život pacientům do 55 let o medián pěti měsíců, ale pouze o měsíc u pacientů starších 75 let.

Důkazy nenaznačují, že inhibitory kontrolních bodů nejsou pro mnoho pacientů užitečné, řekl Gross. Je však důležité určit, které konkrétní populaci tyto léky nejvíce pomáhají. „Myslel jsem, že uvidíme větší přínos pro přežití než my,“ řekl. „Opravdu to zpochybňuje, jak provádíme výzkum, a opravdu musíme zdvojnásobit provádění dalších výzkumů, které zahrnují starší pacienty.“

Lidé starší 65 let nevycházejí dobře ani s jinými typy léčby rakoviny. Asi u poloviny starších pacientů s pokročilou rakovinou se při chemoterapii potýkají s potenciálně život ohrožujícími vedlejšími účinky, které mohou onkology vést k nižším dávkám léků, jako v Yeldellově případě.

Podle Kvale existuje silná souvislost mezi nedostatkem důkazů z klinických studií a horšími výsledky na klinice. „Pro tyto léky, které se předem nezdají tak toxické, je velké nadšení,“ řekl Kvale, „ale porozumět tomu, kde fungují nebo nefungují dobře, je klíčové, nejen kvůli účinnosti, ale také proto, že tyto léky jsou někdy až toxicky drahé.“

Tento finanční aspekt je obzvláště kritický, řekl Gross, protože výhody Medicare musí zahrnovat nové léčby rakoviny, které jsou schváleny FDA. „Je trochu bláznivé, že Medicare musí tyto léky pokrývat, pokud nevíme, zda fungují u starší populace,“ řekl.

Od prvních zpráv o tomto nedostatku v datech se regulátoři a výzkumníci snažili problém vyřešit. Změny v klinických studiích v zásadě usnadnily přihlášení starším dospělým. Například většina studií již nemá horní věkovou hranici pro účastníky. V loňském roce vydala FDA pokyny k průmyslově financovaným studiím, které doporučují zahrnutí starších dospělých a zmírňují další kritéria, jako je měření funkce ledvin, aby umožnila účastníkům s přirozeným poklesem souvisejícím s věkem. Přesto problém přetrvává.

Když se Sedrak a kolegové rozhodli pochopit, proč se jehla v posledních několika desetiletích pohybovala tak málo, jejich analýza našla řadu vysvětlení, počínaje kritérii způsobilosti, která mohou neúmyslně diskvalifikovat starší dospělé. Lékaři mohou být také znepokojeni schopností svých starších pacientů tolerovat neznámé vedlejší účinky nových léků. Pacienti a pečovatelé sdíleli tyto obavy. Problematická se může ukázat i logistika účasti.

„Ale ze všech těchto, hlavní hnací silou, proti proudu síly, je to, že zkoušky nejsou navrženy s ohledem na starší dospělé,“ řekl Sedrak. Klinické studie mají tendenci se zaměřovat na přežití, a zatímco starší dospělí se o to starají, často mají jiné motivace – a obavy – když zvažují léčbu.

mvětšina klinických studií jsou zaměřeny na měření zlepšení zdraví: Mohou sledovat velikost nádorů nebo získané měsíce života. Tyto problémy nejsou u starších dospělých vždy na prvním místě, řekl Sedrak. Řekl, že je pravděpodobnější, že slyší otázky o tom, jak mohou vedlejší účinky ovlivnit kognitivní funkce pacienta, schopnost samostatného života a další. „Nenavrhujeme testy, které zachycují koncové body, které chtějí starší dospělí znát,“ řekl.

Starší dospělí jako skupina pociťují více vedlejších účinků, někdy tak závažných, že léčba konkuruje nemoci. Při absenci důkazů z klinických studií se lékaři a pacienti pokoušeli najít jiné způsoby, jak předpovědět, jak by věk pacienta mohl ovlivnit jeho odpověď na léčbu. V případě Yeldella ho diskuse s Kvalem a jeho pečovatelským týmem vedly k tomu, že zvolil méně intenzivní léčbu, která udržovala jeho rakovinu stabilní od října 2022. I nadále žije ve svém vlastním domě a třikrát týdně cvičí s trenérem.

Pro ostatní, kteří se snaží zvážit své volby, výzkumníci vyvíjejí nástroje, které mohou vytvořit úplnější obrázek tím, že zohlední fyziologický věk člověka. V klinické studii z roku 2021 geriatrická onkologička Supriya Mohile z University of Rochester a její kolegové testovali použití jednoho takového nástroje, známého jako geriatrické hodnocení, na vedlejší účinky a toxicitu léčby rakoviny. Nástroj posuzuje biologický věk člověka na základě různých fyziologických testů.

Tým přijal více než 700 lidí s průměrným věkem 77 let, kteří se chystali zahájit nový režim léčby rakoviny s vysokým rizikem toxicity. Polovina účastníků obdržela doporučení pro vedení léčby na základě geriatrického hodnocení, které jejich onkologové zahrnuli do svých rozhodnutí o léčbě. Pouze polovina z této skupiny pacientů zaznamenala vážné vedlejší účinky chemoterapie ve srovnání se 71 procenty těch, kteří nedostali doporučení ke specializované léčbě.

Tento typ hodnocení může pomoci vyhnout se jak nedostatečné léčbě lidí, kteří by mohli mít prospěch z chemoterapie, tak nadměrné léčbě těch, kteří jsou ohroženi závažnými vedlejšími účinky, řekl Mohile. Nekompenzuje údaje o starších dospělých, které chybí v klinických studiích. Ale při absenci těchto důkazů mohou nástroje, jako je geriatrické hodnocení, pomoci lékařům, pacientům a rodinám činit informovanější rozhodnutí. „Jdeme trochu pozpátku kolem problému,“ řekl Mohile. Přestože geriatričtí onkologové uznávají potřebu lepších způsobů rozhodování, řekla: „Myslím, že geriatrické hodnocení je třeba implementovat, dokud nebudeme mít lepší data z klinických studií.“

Od roku 2018 Americká společnost klinické onkologie doporučuje použití geriatrického hodnocení k vedení onkologické péče o starší pacienty. Lékaři však ve své praxi postupovali pomalu, částečně proto, že hodnocení neukazuje žádné specifické výhody pro rakovinu, jako je zmenšování nádorů nebo lidé žijí déle. Namísto toho je hlavním účelem nástroje zlepšit kvalitu života. „Potřebujeme více prospektivních terapeutických studií u starších dospělých, ale také potřebujeme, aby byly financovány všechny tyto další mechanismy,“ řekl Mohile. „Takže vlastně víme, co dělat pro starší dospělé, kteří jsou v reálném světě.“