Studium pohybu buněk by mohlo pomoci v boji proti rakovině

Migrace buněk, neboli to, jak se buňky pohybují v těle, je zásadní jak pro normální funkci těla, tak pro progresi onemocnění. Pohyb buněk je to, co umožňuje částem těla růst na správném místě během raného vývoje, hojení ran a metastázování nádorů.

V průběhu minulého století bylo to, jak vědci chápali migraci buněk, omezeno na účinky biochemických signálů nebo chemotaxe, které řídí pohyb buňky z jednoho místa na druhé. Například typ imunitní buňky zvané neutrofil migruje do oblastí v těle, které mají vyšší koncentraci proteinu zvaného IL-8, který se zvyšuje během infekce.

V posledních dvou nebo třech desetiletích si však vědci začali uvědomovat důležitost mechanických nebo fyzikálních faktorů, které hrají roli v migraci buněk. Například lidské epiteliální buňky mléčné žlázy – buňky vystýlající mlékovody v prsu – migrují do oblastí se zvyšující se tuhostí, když jsou umístěny na povrch s gradientem tuhosti.

A nyní, místo aby se soustředili pouze na efekt „pevného“ prostředí buněk, se výzkumníci obracejí k jejich „tekutému“ prostředí. Jako teoretik vyškolený v aplikované matematice používám matematické modely, abych pochopil fyziku za buněčnou biologií. Moji kolegové Sean X. Sun a Konstantinos Konstantopoulos a já jsme patřili k průkopníkům vědců, kteří objevili, jak voda a hydraulický tlak ovlivňují migraci buněk prostřednictvím teoretických modelů a laboratorních experimentů. V našem nedávno publikovaném výzkumu jsme zjistili, že migrace buněk lidského karcinomu prsu je zesílena průtokem a viskozitou tekutin, které je obklopují, což objasňuje jeden z faktorů ovlivňujících, jak nádory metastazují.

Jak tekutiny ovlivňují migraci buněk

Buňky v lidském těle jsou neustále vystaveny tekutinám různých fyzikálních vlastností. Voda je jednou takovou tekutinou, která může řídit migraci buněk. Zjistili jsme například, že to, jak voda protéká membránami buněk rakoviny prsu, ovlivňuje jejich pohyb a metastázování. Je to proto, že množství vody putující dovnitř a ven z buňky způsobuje její smršťování nebo bobtnání, což vyvolává pohyb přemístěním různých částí buňky.

Viskozita neboli tloušťka tělních tekutin se liší orgán od orgánu a zdraví od nemoci, a to může také ovlivnit migraci buněk. Například tekutina mezi rakovinnými buňkami v nádorech je viskóznější než tekutina mezi normálními buňkami ve zdravých tkáních. Když jsme porovnali, jak rychle se buňky rakoviny prsu pohybují v uzavřených kanálcích naplněných tekutinou o normální viskozitě s tekutinou o vysoké viskozitě, zjistili jsme, že buňky v kanálcích s vysokou viskozitou se kontraintuitivně zrychlily o významných 40 %. Tento objev byl neočekávaný, protože základní fyzikální zákony nám říkají, že inertní částice by se v kapalinách s vysokou viskozitou měly zpomalit kvůli zvýšenému odporu.

Chtěli jsme zjistit mechanismus tohoto překvapivého výsledku. Identifikovali jsme tedy, jaké molekuly se na tomto procesu podílely, a objevili jsme kaskádu událostí, které umožňují prostředí s vysokou viskozitou zvýšit motilitu buněk.

Zjistili jsme, že tekutiny s vysokou viskozitou nejprve podporují růst proteinových vláken zvaných aktin, které otevírají kanály v buněčné membráně a zvyšují příjem vody. Buňka expanduje z vody a aktivuje další kanál, který přijímá ionty vápníku. Tyto vápenaté ionty aktivují další typ proteinového vlákna zvaného myosin, který přiměje buňku k pohybu. Tato kaskáda událostí přiměje buňky ke změně jejich struktury a generuje větší sílu k překonání odporu kladeného kapalinou s vysokou viskozitou, což znamená, že buňky nejsou vůbec inertní.

Zjistili jsme také, že buňky si po expozici vysoce viskóznímu médiu zachovaly „paměť“. To znamenalo, že kdybychom buňky vložili na několik dní do média s vysokou viskozitou a pak je vrátili do média s normální viskozitou, stále by se pohybovaly vyšší rychlostí. Jak si buňky uchovávají tuto paměť, je stále otevřenou otázkou.

Pak nás zajímalo, zda naše poznatky o viskózní paměti zůstanou pravdivé i u zvířat, nejen u Petriho misek. Takže jsme vystavili buňky lidského karcinomu prsu médiu s vysokou viskozitou po dobu šesti dnů a poté jsme je umístili do média s normální viskozitou. Poté jsme buňky injikovali do kuřecích embryí a myší.

Naše výsledky byly konzistentní: Buňky předem vystavené médiu s vysokou viskozitou měly zvýšenou schopnost prosakovat do okolních tkání a metastázovat ve srovnání s buňkami, které nebyly předem vystaveny. Tento výsledek ukazuje, že viskozita tekutin v okolním prostředí buňky je mechanobiologickým podnětem, který podporuje metastázování rakovinných buněk.

Důsledky pro léčbu rakoviny

Pacienti s rakovinou obvykle neumírají na původní zdroj nádoru, ale na jeho rozšíření do dalších částí těla.

Když rakovinné buňky procházejí tělem, pohybují se do prostorů, které budou mít různou viskozitu tekutin. Pochopení toho, jak viskozita tekutin ovlivňuje pohyb nádorových buněk, by mohlo výzkumníkům pomoci zjistit způsoby, jak lépe léčit a detekovat rakovinu dříve, než začne metastázovat.

Dalším krokem je vytvoření zobrazovacích a analytických technik, které přesně prozkoumají, jak buňky z různých typů laboratorních zvířat reagují na změny viskozity kapaliny. Identifikace molekul, které regulují, jak buňky reagují na změny viskozity, by mohla výzkumníkům pomoci identifikovat potenciální cíle léků ke snížení šíření rakoviny.